康方生物是否进入击球区？

大家好，我是中国的昭和热血男儿北海茶客。最近这一周是地狱般的一周，昨天才想做不要放弃的三井寿，今天就成了这样：

何以解忧，唯有研究。今天我们又讨论了康方生物，内容有点艰深，对生物医药没有基础的同学今天可以休息了。

康方是国内现阶段除了信达外，最有望从biotech转向biopharma的生科企业。公司费用控制能力优异，2023年若能实现15亿产品营收，产品经营现金流有望转正。授权款足以覆盖未来2-3年研发开支，已经无资金压力。         

下图为康方生物产品线，肿瘤+自免+慢性病，截止2023.8月中旬，除开与中生合作的PD-1外，累计有8个适应症在3期临床，2个适应症报产：

公司已经有2款产品实现licence out：

1）2015 年，公司以2亿美元总对价，将 CTLA-4 单抗（MK-1308）授权给默沙东，默沙东获得了该药物的全球独家开发和销售权，该药目前仍在多个2期临床中

2）2022年，公司以5亿美元首付款+45亿美元开发、注册及商业化里程碑款项付款的总对价授权PD-1/VEGF双抗（AK112）海外权益授权给Summit，由Summit负责海外临床开支。康方享有海外低两位数的销售分成权益（预计在10%左右）。无论首付款还是总交易对价都创下了中国创新药 license-out 合作的交易金额记录。

 除此以外，授权给乐普生物、科伦博泰的PD-(L)1将收取国内专利销售分成；与中生合作的PD-1，享有50%权益；与东瑞合作PCSK9单抗，享有65%权益。       

一、EGFR tki 耐药NSCLC仍是“缺药”市场，免疫治疗初现曙光

AK112国内3期EGFR tki 耐药NSCLC临床数据是一个很关键的变量，因为PD-(L)1联合贝伐珠都展现了免疫治疗在EGFR tki耐药后的潜力，但在OS上还欠缺些说服力。

注：罗氏IMpower150研究中PD-L1+贝伐珠，PFS、OS都实现明显生存获益，但FDA仅仅批准了其PD-L1+贝发珠+化疗在一线NSCLC的适应症（该临床开始时，奥希替尼使用率还很低，故三代TKI耐药患者占比不高，所以数据也仅可参考）；K药和O药联合化疗却双双失败，PFS都未展现优效（这俩临床就主要入组的奥希替尼经治患者，入组较为扎实）；信达PD-1+贝发珠在OS并未展现明显生存获益，交叉调整后OS的HR达到0.79-0.84,感觉也是勉强获益；

需要强调的是，上图中各个临床基线患者在前线治疗情况不同：

比如上表中第一三共Her3 ADC患者基线就很扎实：1/2期临床入组的都是经过三代TKI（含奥希替尼）和化疗治疗后的多重耐药患者。

——第一三共在2023年3月曾公布过EGFR TKI耐药经治的1期临床数据，当时180人曾展现了6.4个月mPFS和16个月mOS数据。而在2023年8月公布的扩大样本中（上图中），mPFS和mOS都有所下滑，特别是mOS相较于1期数据还是下滑的很明显。

从PD-1与抗血管联用看，PFS还是能展现出获益，但是OS获益不明显。贝伐珠单抗在NSCLC的多个随机临床中也展现了PFS获益，但OS无明显获益。故市场的担忧OS有一定道理。         

康方AK112进展迅速，在2023年5月就在海外完成首例给药，国内以PFS为主要终点于2023年8月国内报产，而海外是PFS、OS双终点。         

——从信达PD-1+贝伐珠+化疗在国内获批EGFR TKI耐药经治NSCLC来看，康方AK112国内获批的难度不大。康方AK112在国内开展3期临床时是2022年，此时奥希替尼在国内的普及率已经比较高了，3期国内临床数据应该是极具参考性的，特别需要OS的趋势性来判断海外的成药性。       

二、AK112头对头K药的自信源于哪里？

该药2022年仅公布了联用治疗（肺鳞癌）18人ORR为77%、联用治疗（肺鳞癌）25人ORR为52%。而截止目前肺鳞癌+肺腺癌合计135人数据看，mPFS仍一直维持11-12个月区间，无论鳞癌还是腺癌，PFS继续展现相对获益优势。下图康方AK112最新临床数据：

下图为康方AK112 2023ASCO壁报- 肺鳞癌和肺腺癌9个月OS率    

下图为K药2019年ESMO上披露的KEYNOTE-407 肺鳞癌6个月OS率

下图为K药2019年ASCO上披露的KEYNOTE-189 肺腺癌 12个月OS率 

而K药+化疗在肺鳞癌6个月OS率为83.5%，AK112+化疗9个月OS率趋势93.2%，肺鳞癌展现OS的相对获益潜力。 而K药+化疗在肺腺癌12个月OS率为69.2%，预计9个月还是有70-80%的OS率，AK112+化疗9个月OS率趋势82%。差异点在PD-L1≥1%水平，AK112+化疗仅有45%，而K药+化疗有69%。

特别是，康方的临床入组扎实，并未在病人样本的选取上“投机取巧”，我们猜测，这正是海外直接进3期临床的底气。

数据来源：康方AK112 2023ASCO壁报，上图中135人总共PD-L1＞1%占比依旧仅有52%；同时，临床IV期（疾病进展阶段）患者占比85%。患者基线水平比国内很多PD-1入组时要更贴近真实世界，同时与K药、O药等也更具可比性（国产部分PD-1在NSCLC上呈现PD-L1≥1%入组占比过高、入组StageIII期患者偏多的情况）。

三、AK112峰值展望：保守预计30-40亿          

由于国内EGFR突变发生率是海外的2倍，叠加NSCLC新发患者数更高，因此AK112不仅需要看海外，国内市场一样重要。

数据来源：德邦证券研报，预测因子（患者群、单价、渗透率等）在一众研报中算很靠谱的，但是对国内AK112在2个大适应症上面的成药性偏乐观，可能还是考虑到CDE以PFS为主要终点的缘故。海外25亿美金峰值不难，毕竟除了美国，还有欧洲等市场        

国内券商普遍对AK112峰值的预计是40-50亿，海外预计峰值25亿美元，获得分成2-3亿美元左右。若谨慎预计国内峰值在30-40亿左右可能更有安全边际。海外2-3亿美元分成基本相当国内卖药六七十亿了。AK112的适应症如果能扩张，销售峰值仍有望继续拔高：

数据来源：2022年康方生物业绩演示材料

来源于对产品的自信，敢于头对头K药已经是AK112的标签。         

但是从康方的计划来看，AK112还有3个3期临床待启动：         

1）晚期一线非鳞非小NSCLC

2）PD-(L)1经治NSCLC（这个适应症目前看也是很有难度，众多试验折戟，像Trop2 ADC近期的表现也引来市场质疑，PD-1经治算是难啃的骨头，能进入3期，将是一个关键催化剂）

3）新辅助围术期NSCLC

AK112海外临床关键催化时间点：

1、EGFR tki耐药预计在2025.1月披露初步数据。

2、海外做的一线鳞状NSCLC预期要在2027年才能初步读数，时间跨度偏长。

四、AK104（PD-1/CTLA-4双抗）的峰值预计

2023年AK104在临床端的进展：         

——AK104+化疗进入一线PD-L1阴性NSCLC的3期临床头对头百济PD-1。         

其实这个早在2期临床数据中就有展露。包括康宁的KN046也有该趋势。

——AK104+化疗进入一线胰腺癌2期临床，若康宁KN046能取得明显优效，对康方可能也有正向激励。

 AK104现阶段的优势与担忧

优势：

末线宫颈癌确实ORR等展现优势、胃癌也确实在CPS≤1%的患者群（消化道肿瘤一般以CPS指代PD-L1）中疗效更突出。

担忧：         

一是非头对头下如何展现临床说服力？二是如何面对国内激烈的竞争？         

胃癌上Her2、CLDN18.2、FGFR21等靶向药疗效突出，同时国内还有一众PD-1获批；         

宫颈癌上，齐鲁的PD-1/CTLA-4双抗已在国内报产，也是末线到一线的全覆盖，也意味着康方在国内或不再将是独家品类（虽然设计结构上完全不同）。       

国内2022年宫颈癌新发10万人、胃癌新发40万人、肝癌术后辅助5万人，一线PD-L1阴性NSCLC约10-15万人，国内峰值达到20-30亿元轻轻松松。    

五、市场一直比较忽视的“自免” 

其实市场给这块预期不高也有一定道理，一是IL-4R的进度一直扑朔迷离，哮喘适应症也终止了，AD适应症临床推进速度很慢。IL-4R可能要进入3期临床才能给一定估值。         

虽有IL-12/IL-23、IL-17这两自免大品种，但国内竞争激烈，且在不断迭代。而康方这两品种没什么差异化竞争优势，保守预计两药峰值合计10亿。         

——根据米内网显示，2022年强生IL-12/IL-23单抗国内销售达6亿，诺华IL-17单抗国内销售额达15亿。康方这两药暂无差异性。         

和东瑞合作的PCSK9单抗，享有65%权益，国内进度仅落后于信达，实现5-10亿峰值预期并不难。         

——信达PCSK9单抗给药间隔最长在6-8周，而康方/东瑞的PCSK9单抗给药间隔最长在6周。海外2款进口PCSK单抗给药周期分别是4周（安进）和2周（再生元），在2022年销售分别达6亿和3亿元。

不利因素：         

1）OS标准下，海外临床仍有不确定性

2）短期AK104的off label策略预计会受到FF的影响

——但我们认为还是不影响长期峰值          

3）业内普遍看好免疫+ADC有望成为未来实体瘤一线临床，这对双抗来说也是潜在竞争

4）后续产品线梯队问题：CD47不确定性大，就LAG-3的潜力大些，

——海外CD47大多都折戟，自己推进海外3期临床风险偏高。       

结论：         

综上，若所有产品国内3期临床顺利，国内峰值有望达65-85亿。同时海外AK112的3期临床若成功，则有望带来3亿美元分成，相当于再造一个国内市场。