MNC巨头掘金百亿美元蓝海市场，国产企业为何“沉默”？

专利战，是企业保护创新成果和争夺市场份额的“利器”，也是跨国制药巨头的“家常便饭”。

近期就有两家MNC巨头打响了专利战：葛兰素史克（GSK）起诉辉瑞的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Abrysvo侵犯了其疫苗产品Arexvy的专利。

如果GSK胜诉，辉瑞将被永久禁止在美国销售和生产RSV疫苗。据分析师预测，RSV疫苗的市场规模预计到2030年会增长到100亿美元以上，接近13价肺炎疫苗的市场空间。

如此大的蛋糕，辉瑞肯定不会轻易放过。当然，也包括其他海外企业。

只不过，相比如火如荼的海外市场，国产企业在RSV疫苗的管线布局上却选择“沉默”。这究竟是为何？

一、RSV疫苗研发：高风险下的大机遇

疫苗品种复杂多样，有针对9-45岁女性的HPV疫苗，也有针对婴幼儿及中老年人群的流感疫苗。

虽然这两种疫苗的接种人群不同，但都有着巨大的市场空间。根据互联网营销圈流传的消费力榜单，女人、小孩和老人均排在前列。

与流感疫苗类似，RSV疫苗是一款针对5岁以下儿童及65岁以上老人的疫苗产品。只不过，前者主要是用来预防流行性感冒病毒引起的流行性感冒，后者则针对RSV（呼吸道合胞病毒）感染。

RSV是1956年从黑猩猩呼吸道分离出来的一种非节段性单股负链RNA病毒，属于副黏病毒科的肺病毒属，具有明显季节性（冬春季节为感染的高发期），常在易感人群婴幼儿和老年人中引发严重的肺炎、哮喘和支气管炎，并且可在一生中反复感染。

根据WHO估计，全球每年有约3300万-6000万的儿童感染RSV，以及大约3%-7%的60岁以上老年人会受到RSV感染。

市场上针对RSV感染的治疗，主要包括抗体药物和RSV疫苗两种。其中，抗体药物主要为帕利珠单抗（Synagis）和Beyfortus。

不过，帕利珠单抗并不完美：仅限于高危婴幼儿RSV预防，患者覆盖面窄，由于中和能力不高，预防效果有限、持续时间较短（保护期仅一个月），而且价格高昂（单剂成本达1000-3000美元）。

可即便如此，过去10年帕利珠单抗的销售峰值仍达到16亿美元。这也从侧面反映出，RSV疫苗仍存在巨大的未被满足的临床需求，市场仍有大机遇。

阿斯利康和赛诺菲共同开发的Beyfortus属于长效性的单抗，专为所有婴儿设计，只需给予单剂量肌肉注射就能提供持续的预防RSV疾病作用（药效持续时间约为五个月），能将RSV引起的下呼吸道感染发生率降低74.5%，此前已分别于2022年11月、2023年7月获得欧盟、美国FDA批准上市，是第一个也是唯一一个针对广泛新生儿和婴儿群体的RSV预防方案，极具里程碑意义。

Beyfortus全球项目开发关键节点 来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）

就RSV疫苗而言，早在上世纪60年代就已经开始研发，只不过在过去60多年的探索中，曾因安全性风险或疗效不足等导致频频失败，一度成为像AD、NASH药物般的研发黑洞。

后来经过科学家们研究发现，早期RSV疫苗多以失败告终的主要原因是：选用了Post-F（F蛋白的融合后结构）作为抗原。

印度有句谚语，“成功是由许多失败积累而成的。”随着科学家们发现选择融合前（Pre-F）蛋白作为抗原，能增加蛋白稳定性，并激发足够强的保护效果，才让RSV疫苗的研发进入了快车道。

由此，上述两种治疗手段撑起了百亿美元级别的RSV防治市场。根据《Research and Markets》报告表明，2024-2028年，RSV疫苗和抗体市场将以38.9%的年复合增长率增长，到2028年市场将达到95.3亿美元，其中疫苗市场将占据大部分市场份额（67.5%）。

尽管RSV疫苗研发的风险较高，但在市场的大机遇下，仍有不少企业前赴后继，并冒出了“突围者”。

二、全球仅2款获批，Moderna上市在即，GSK保护效力最高

“千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金”。经过60多年的探索，RSV疫苗市场终于盼来了“突围者”。

2023年5月，GSK开发的RSVPreF3疫苗（Arexvy）和辉瑞的Abrysvo（RSVpreF）相继获FDA批准上市，成为目前全球仅有的两款RSV疫苗。

紧随其后的是mRNA疫苗巨头Moderna（莫德纳）研发的mRNA-1345，此前已于7月5日递交全球上市申请，包括欧盟、瑞士、澳大利亚和FDA，将有望摘得全球第三款RSV疫苗。

全球处于上市申请以及获批上市阶段的RSV疫苗

值得一提的是，这三款RSV疫苗在技术路线、抗原选择、佐剂、适应人群和保护效力等方面均存在显著差异。

对比来看，GSK和辉瑞的RSV疫苗均采用重组蛋白亚单位技术路线，而Moderna采用了其擅长的mRNA技术，其中辉瑞使用的是双价抗原（来自RSV A与RSV B病毒亚型的Pre-F蛋白），另两者均选择以DS-Cav1为基础的Pre-F抗原。

此外，辉瑞和Moderna的RSV疫苗均未使用佐剂，而GSK使用了自主研发的AS01e佐剂，增加了体液免疫和细胞免疫这一优势。

一般来说，在疫苗中加入佐剂，可以大幅提高疫苗的免疫原性。GSK正是在重组带状疱疹疫苗Shingrix中应用了AS01B佐剂，才大幅提升了预防效力。

因此，在保护效力方面，GSK的Arexvy对于预防2种及以上RSV相关下呼吸道症状（RVS-LRTD2）的保护率高达94.1%，而辉瑞和Moderna的保护率分别为66.7%和83.7%。

在适应人群方面，这三款RSV疫苗获批的适应症都是针对60岁以上老年人，而辉瑞的RSV疫苗还增加了孕期女性人群，此前已于2022年11月提前终止在孕妇中开展的III期MATISSE研究，并向FDA递交生物制品上市许可申请（BLA）。

根据辉瑞公布的Ⅲ期临床数据显示，孕妇接种Abrysvo后，婴儿在出生后90天和180天疫苗对RSV引起的严重下呼吸道疾病的保护效力分别为81.8%、69.4%，6个月随访期的效力为69.4%。安全性方面，疫苗耐受性良好，在接种疫苗的孕妇及其新生儿中均未见安全性问题。整体严重不良事件（SAEs）比例为4.2%。

有第三方咨询机构预估，婴幼儿群体的市场空间比老年人更大，婴幼儿群体占RSV疫苗市场的比重达到70%，远高于老年人。

只不过，RSV疫苗的胎儿安全性问题一直备受关注，此前许多企业都未能在这一适应症上研发成功，其中就包括GSK。就看FDA能否批准辉瑞的Abrysvo新适应症上市了。

另一边，Moderna的mRNA-1345也在进行一项针对儿童人群全面入组的Ⅰ期试验，期待后续数据读出。

全球RSV疫苗研发管线梳理（部分） 数据来源：Insight、中信建投

当然，除了上述三款GSK疫苗以外，海外企业还有不少同类产品已进入临床阶段，包括赛诺菲的SP0125（减毒活疫苗技术路线）、Icosavax的IVX-121（VLP技术路线）等，疫苗类型呈现多元化。

三、国内百亿市场待开拓，但也布满荆棘

现阶段，海外RSV疫苗研发正在如火如荼地进行当中。而国产企业却选择了“沉默”，百亿级别市场尚待开拓。

根据Frost＆Sullivan分析，我国由于RSV感染引起的急性下呼吸道感染的发病率约为31‰，随着中国人口老龄化进程加快，未来RSV疫苗潜在需求人群持续增长，预计2030年潜在需求人群将达到2968万人，参考GSK给出的Arexvy定价范围60-185美元测算，2030年RSV疫苗国内潜在市场空间有望达18-55亿美元。

事实上，我国在这条赛道上并非没有探索者，只是布满了荆棘。

2022年，优锐医药就曾以2.25亿美元的总交易额向丹麦公司Bavarian Nordic引进RSV疫苗产品MVA-BN RSV，而且在中国获批III期临床试验时还提振了信心。

MVA-BN RSV医药交易

只可惜，MVA-BN RSV的临床试验还是失败了。

7月22日，Bavarian Nordic宣布MVA-BN RSV在三期VANIR研究中未能显著降低下呼吸道疾病（LRTD）的发生率，因此决定终止该产品的开发计划，并结束与优锐医药的合作关系。根据最终研究结果显示，MVA-BN RSV预防至少2种LRTD症状发生的效力仅有42.9%，与安慰剂组的数据无显著性差异。

事实上，这已经不是病毒载体RSV疫苗第一次倒下。此前的失败者，已经有GSK、Vaxart和强生等。

从当前国内的研发情况看，进入临床阶段的在研RSV疫苗已相当稀少，仅有艾棣维欣自主研发的ADV110（BARS13）在澳大利亚推进至II期临床，可谓是“全村的希望”。

尽管$沃森生物(SZ300142)$/蓝鹊生物、艾美疫苗、$智飞生物(SZ300122)$、$康泰生物(SZ300601)$和三叶草生物等，都有在年报中提及RSV疫苗管线的布局，但大多数仍处于临床前阶段。

具体来看，艾棣维欣的ADV110属于重组蛋白疫苗技术路线，由纯化的RSV G蛋白亚单位作为免疫原性成份与公司开发的佐剂AE011组成。

据艾棣维欣首席科学家王宾博士介绍，不同于其他针对F蛋白的RSV疫苗，ADV110针对的是RSV的G蛋白，不仅可以防止病毒感染细胞，还能避免病毒通过细胞间融合感染传播的作用，而产生抗pre-F蛋白的疫苗无法避免细胞间的传播，因而G蛋白疫苗效果更好。

另外，针对开发G蛋白疫苗需要面临的过度激活细胞免疫免疫而产生出肺部炎症的问题和变异问题，艾棣维欣选择在ADV110里加入了专有的AE-011佐剂，以抑制过强的免疫反应，起到增强中和抗体的水平和提高安全性的作用，同时针对G蛋白的G1和G2两种亚型，开发2价疫苗。

根据Ⅰ期临床试验结果表明，ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，低剂量组达到90%、高剂量组达到了100%。

不过，这款疫苗尚处于临床前期阶段，能否研发成功还得看后期数据读出。

这也意味着，我国在RSV疫苗这条道路上还有很长的路要走。

参考资料：

1.《医药行业重磅疫苗系列深度报告（二）：RSV疫苗，百亿市场待开启》，申万宏源

2.《医药行业深度研究·2023年1_6月疫苗行业纵览：1_6月批签发同比稳定增长，重磅品种持续放量》，中信建投