可能是最好的新冠特效药在A股
终于，连花清瘟迎来了他最强的对手。
10月1日，世界制药巨头默沙东和Ridgeback宣布，其在研抗病毒口服药物Molnupiravir（莫纳匹拉韦），在治疗轻中度新冠肺炎患者的三期临床中期数据中，获得积极的期中分析结果。
能够降低50%住院或死亡风险。
根据默沙东的披露，该中期试验跟踪了775名患有轻度至中度新冠的成年人。
试验结果显示，在新冠症状出现5天内，试验组患者中，仅7.3%的人在30天后住院或死亡，而服用安慰剂的患者中，这一比例为14.1%。
因对于治疗新冠肺炎安全有效，该研究提前终止，默沙东准备尽快向FDA递交上市申请。
对于这一消息，几家欢喜几家愁。
给默沙东生产中间体的天宇股份一度20CM，航空机场股反弹，疫苗股集体扑街。
作为一款口服小分子药，Molnupiravir的优点是极其突出的。
合成易，产能大，成本低，常温储运，口服便利，可以大规模常态使用。
观察舆论场，似乎这药俨然已成新版“人民救星”，将真正使新冠病毒流感化。
要我看，事情恐怕还没那么简单。
1
要搞清楚药物，首先要搞清楚的不是牛逼的数据、炫酷的靶点，而是最基础的逻辑，即：
药物是如何发明的。
以上表述略微不严谨，准确说应该是“发现”。
最初，疾病是人类发现的，而治病的药也是发现的。
怎么发现的？
靠千百年来的肉身筛选，积累出的经验，但知其然不知其所以然。
后来有了现代药物发现技术，尤其是分子生物学的出现，找到病因不再是难事。
无论是自身体内的异常，还是外来物质的入侵，总归是有个靶标的。
那就可以针对这些靶标的化学小分子药物或大分子药物，进行药物筛选。
靶标就像“筛子”，大小分子药物就是筛的对象。
不过，前提是要准备足够多种类的大小分子供你筛，就是得先有个分子式的“库”。
最后还要知道筛出来的东西是什么，长什么样，而且要能够大量生产。
所以药物发现的关键，一是搞懂病因找靶标；二是筛分子式。
对于新冠病毒，找病因不难，难的是找到合适的靶标。
因为病毒感染人体细胞并复制的总体步骤是清楚的，主要是下图7个步骤。
但不同的病毒，在每个步骤中具体如何运转，又是不同的。
比如步骤1，新冠的黏附识别，就是病毒的S蛋白“勾住”了细胞表面的ACE2，完成匹配“开门“入侵。
艾滋病毒呢，则是CD4。
S蛋白勾住了“门把手”——人体细胞表面的ACE2
来源：《Science》
所以找靶标的关键，就是找到合适步骤，并搞懂其中的细节。
Molnupiravir起作用的合适步骤，就是步骤4，RNA复制。
为什么是RNA复制，而不是其他步骤呢？
当然是踩了前人的肩膀。
这就要从一支大A牛股说起。
2
永太科技。
从股价高点算，今年永太科技用了不到半年的时间完成了7倍涨幅。
不过这一波大涨，永太科技蹭的是磷化工的热点。
上一轮14~15年的牛市，永太科技涨了15倍以上。
那一次，主要是永太科技给一款名为索非布韦的药供应中间体。
这是一款由吉利德研发，可以彻底治愈丙肝的神药，而全球患慢性丙肝的人数，约1.6亿。
2013年底索非布韦获FDA批准上市，2014年永太科技的业绩就开始起飞。
索非布韦的靶标，就是干扰病毒RNA复制。
具体机制就是假装自己是ATP，结合到丙肝病毒Rdrp的ATP结合位点，Rdrp没有了能量来源也就无法完成其功能，于是病毒无法复制就无法感染更多的肝细胞。
这句话有很多专业名词，估计很多读者看不懂。
但可以从ATP——高中生物学知识点讲起。
ATP，是腺苷三磷酸。
ATP的分子式
来源：百度百科
它的作用，主要是为生命体提供能量。
病毒也算生命，和人一样，需要ATP来维持生命，除了直接将ATP用作能源外。
病毒还需要将ATP（以及其他三种核苷酸，UTP、GTP、CTP）作为合成RNA的原料。
这个过程中，除了ATP，还有一个Rdrp。
他叫“RNA依赖的RNA聚合酶”，简单来说，就是病毒需要这种酶来复制自身RNA。
复制过程可以简单概括为：
ATP的供能的情况下，Rdrp以病毒RNA为模板，将ATP，UTP，GTP，CTP组合成病毒的RNA。
这个过程有三个要素，索非布韦针对的是第一个。
即通过“欺骗”，假装为ATP，拔了病毒的电源。
所以索非布韦，统称为“RNA聚合酶抑制剂”，打的标靶就是Rdrp。
丙肝是病毒，新冠也是病毒，理论上索非布韦这类“RNA聚合酶抑制剂”都可以一战。
疫情就是印钞机，见钱眼开的吉利德连忙端起Rdrp的筛子，就在自家的分子式库里一顿猛筛。
在动物细胞的研究中，吉利德发现一款瑞德西韦的分子式有类似的“套路”。
假装是Rdrp的ATP，不仅可以抑制埃博拉病毒的复制，还可以抑制SARS，MERS。
瑞德西韦就这样脱颖而出，并经过懂王的大吹特吹，一举晋级明星药物。
不过后来的事实证明，瑞德西韦没有多大卵用，但当时病急乱投医的FDA还是批了。
吉利德发了国难财，似乎就忘了端起筛子继续干活，这才让默沙东抢了大后手。
3
molnupiravir，开发代号为MK-4482和EIDD-2801。
最初是美国一所大学的校办企业开发，作为委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）潜在治疗药物被发现。
Molnupiravir是由这两个化合物在体内活化而来，长的很像ATP 来源：网络
2020年1月，新冠已有全球蔓延的态势。
Ridgeback公司，就是和默沙东联合发布molnupiravir的那家公司慧眼识珠。
注意到这款药对多种RNA病毒具有抗病毒活性，随即将该药物收入囊中。
3月，我国“上海科技大学-清华大学抗新冠病毒联合攻关团队”登场。
率先在国际上成功解析新冠病毒RdRp的三维空间结构，揭示了病毒遗传物质转录复制机器核心“引擎”的结构特征。
搞清楚了Rdrp的空间结构和转录复制机制，意味着为开发新冠药物奠定了重要基础。
4月，Ridgeback就启动了药物用于新冠肺炎的临床研究。
并随后就与默沙东达成独家授权合作，也就有了开头那一幕。
与瑞德西韦相同，M药靶向于RdRp，但两者的机制又有区别。
M药不是假装ATP，拔电源，而是假装形成RNA的的原料CTP，UTP。
那么新冠病毒在复制自身RNA的时候，会在新合成的RNA上插满错误的CTP，UTP。
病毒就无法复制了。
而且更关键的是，M药靶标是RNA复制，而新冠病毒变异主要集中在S蛋白。
这就意味着M药是一种更广谱的抗病毒药。
尽管数据和功效让人鼓舞，但也没必要过于乐观。
和其他新冠药物比起来，M药仍有诸多不足。
首先，就降低死亡和住院率来说。
M药是50%，而再生元、礼来/君实、GSK的三种中和抗体，数据是70%、70%、85%。
其次，是给药窗口狭窄。
患者必须在症状出现后五天内接受M药治疗，越早越好。
五天就必须吃药，换言之，这药只适用轻中症，对重症患者几乎没有帮助。
而更要命的在于，这药可能会导致服药者基因突变。
这里面的道理，就在于M药的工作机制。
都是抑制RNA复制，索非布韦、瑞德西韦是“拔电源”，而M药是“错误复制”。
既然能让病毒复制错误，同样可能导致服药者的DNA存在突变的风险，导致出生缺陷，甚至癌症。
而且默沙东对这一点也似乎心知肚明，在M药试验时排除了孕妇，也要求男性参与者在服药期间“避免与异性性交”。
虽然目前没有临床数据验证这一点，但诸多科学家表达了这种担忧。
因为这种突变，也许要五年、十年甚至更长时间才能被观察到。
等到发现，为时已晚。
当然，对投资者来说，M药的定价更值得关注。
要知道，光是美国政府就定了M药170万个疗程，如此大的量，默沙东开价700美元/一个疗程。
这是仙丹，要有仙丹价。
美国政府固然要使劲宰，但默沙东毕竟还是流过道德的血液。
历史上放弃过肺结核神药链霉素专利权，80年代还近乎免费向中国转让乙肝疫苗技术。
默沙东与5家印度仿制药厂签订关于M药的非独家自愿许可协议，允许他们向104个中低收入国家生产销售。
但如今的中国，算低收入国家吗？
就算能卖给你，先不说这仙丹价，那么大的安全隐患，CFDA又能批吗？
更何况被证明安全性良好的复星代理mRNA疫苗，还不是一直拖着没批。
对A股投资者而言，更应该关注哪种新冠药物呢？
君临认为，应该首推中和抗体。
4
众所周知，在如今的国内政策调子，安全优于效率，被赋予了很高的权重。
今年4月，人大闪电立法《生物安全法》。
十四五规划提出“自主可控”。
10月，《求是》上刊发领导人“生物安全最新论述”。
庸俗的解读下，就是技术控制在手上，产能也要能满足国内巨大需求。
所谓中和抗体，是一种大分子药。
用于防止细胞被某种抗原或感染原侵害而具有保护力的抗体。
有双重功效，既可以预防，也可以治疗。
预防是指中和抗体可以抢先“占坑”，让病毒的S蛋白找不到匹配的人体细胞受体，进不了门。
治疗是指中和抗体能激活人体免疫系统，让免疫细胞正确识别受病毒感染的细胞，从而消灭之。
目前有5款进展较快的中和抗体，两款就有中国公司的身影。
这里最值得一提的是君实生物。
他的中和抗体叫JS016，已获FDA紧急使用，是国内首家在美获批的创新生物药。
同时还在海外15个国家和地区获紧急使用。
JS016上过《nature》
来源：官网
效果上面提过，疗效好是一方面，但也有不足。
1、肌肉注射给药，不如口服药方便
2、由于靶标为易变异的S蛋白，对部分变种病毒无效
3、生物药不便于储运分发，生产成本高于小分子药
4、价格不便宜，JS016海外定价850美元/一个疗程
不过，这些不足不是绝对的，而是相对的。
虽然M药口服，但需用药5天，JS016注射一次，不会挤兑医疗资源。
对世界流行的主要变种Delta有效。
JS016直接生产成本约800元/一疗程，在中国商业化完全可以降价到2000左右，甚至更低。
值得一提的是，JS016国内2期临床即将公布数据。
另外，君实生物的RNA聚合酶抑制剂（RdRp）。
就是和M药类似，同样可以口服的小分子药VV116，已完成临床前研究。
有趣的是，V药的对照组是M药，在小鼠模型上，两者都将肺部病毒滴度降低至检测限以下。
不过在具体机制上，V药和瑞德西韦一样，和M药不一样。
也就是说排除了基因突变风险。
尽管股价跌跌不休，但事实证明，无论是研发能力，临床和审批推进速度，靶点布局。
除了销售差点，获得FDA的特殊审批最多的君实，作为国内创新药头部选手，可谓实至名归。
但稍微了解医药行业的人都知道，销售短板，其实是最容易接上的。
要投中国创新药赛道，绕不开君实生物。
目前500亿市值的君实，已经进入击球区。
尾声
不可否认，M药的上市，让人类离终结新冠又近了一步。
但传染病和普通疾病不一样。
疫情防控，不会存在“一招鲜，吃遍天”的通杀局面。
就算未来有了更好的小分子口服药，依然离不开疫苗和中和抗体等多种手段。
无论是从防控的人口规模和经济性，还是防控的不同阶段，都决定了必须多层次防控。
最下面的一层是疫苗，覆盖最多人口，最为经济的建立最坚实的底座。
然后才轮得到各种治疗药物。
从防控阶段来看：
预防靠疫苗。
高暴露风险预防，离不开中和抗体（可以主动和被动免疫，即治疗和预防）。
轻中症治疗，需要中和抗体和小分子药物。
重症治疗，还需要抗细胞因子风暴等其他药物。
这是一个正金字塔结构，各环节的投资价值如下：
疫苗>中和抗体≈小分子药>抗细胞因子疗法>其他常规药物
总而言之，新冠药物的价值格局没有发生根本性变化，变化的只不过是人心的浮动罢了。
目前国外新冠药物研发的力度远大于国内。
虽然这是我国防疫优秀的负面影响，但对投资者而言，倒是能从容的观察药物研发进度，跟踪那些优秀的国内药企。
国门迟早会打开，那些积极在国外布局临床研究的国内药企，在内循环和自主可控的大环境下，终将收获巨大的市场。