从罗氏AD药物失败，聊聊阿尔茨海默病新药研发路在何方

长久以来，减少或预防大脑中淀粉样斑块可以减缓认知能力下降的理论在临床试验上屡屡失败。尽管9月底卫材和渤健的lecanemab（一种抗-淀粉样蛋白单克隆抗体）带来了难得的好消息：一项III期研究显示，与安慰剂相比，它可以减缓27%的认知能力下降。然而，这一领域在短暂的“晴朗”过后，又迎来了“阴霾”。
近期，罗氏继今年6月披露crenezumab在一项针对症状前阿尔茨海默病（AD）患者的研究中失败后，又增加了一项失败。11月13日，罗氏旗下子公司基因泰克宣布，评估用于早期AD导致的轻度认知障碍（MCI）患者的gantenerumab的III期GRADUATE I和II研究未达到减缓临床认知衰退的主要终点，其去除-淀粉样蛋白的水平低于预期。

Gantenerumab是一种全人源单克隆IgG1抗体，是一种经皮下给药的研究性药物，设计用于靶向和结合-淀粉样蛋白的聚集形式（包括低聚物、原纤维和斑块），并激活大脑中的免疫细胞（小胶质细胞）以清除淀粉样蛋白斑块并防止进一步积聚。

III期GRADUATE I和II研究是两项全球、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。来自30个国家的1965例受试者按1:1随机分组，接受gantenerumab或安慰剂，每两周给药一次，达到510 mg的目标剂量。GRADUATE I和GRADUATE II两项试验中接受gantenerumab治疗的受试者显示，与临床痴呆评定量表评分总和（CDR-SB）基线评分相比，临床认知衰退减缓速度分别为-0.31（p=0.0954）和-0.19（p=0.2998），然而两者均无统计学意义。-淀粉样蛋白的去除水平低于gantenerumab治疗的预期水平。

赛道同行怎么看？

尽管gantenerumab并没有显著降低淀粉样蛋白，但AD协会首席科学官、神经学家Maria Carrillo表示，这些研究进一步阐明了-淀粉样蛋白的去除与临床认知衰退减缓之间的关系。她解释说：“这些研究证明，必须在疾病的早期针对淀粉样蛋白进行治疗，来改善认知。这一理论也在早先的crenezumab失败中得到了验证。”

GlobalData高级神经病学分析师Pippa Salter和Carrillo指出，使用皮下注射是一个优势，因为以前AD试验中药物通常是静脉注射的，这种方式更具侵入性。如果这项研究成功，这种给药方式将使罗氏的疗法与众不同，且相比lecanemab有了一个竞争优势。然而这项研究结果并未达到预期，因此，lecanemab在9月令人惊喜的成功之后，更进一步走在了前列。

与目前唯一获批的单克隆抗体aducanumab相比，Lecanemab在安全性和疗效方面表现出了强大的效果。aducanumab也是由卫材和渤健联合开发的，但在去年获得批准后已被搁置。该疗法在推出后遇到了医疗补助覆盖范围的问题。

该赛道的另一个选手，礼来公司的donanemab也将很快公布试验数据。但Salter认为，lecanemab可能具有优势，因为II期研究表明，礼来的候选药物出现安全问题的几率更高。礼来疼痛和神经退行性疾病研究与开发高级副总裁Mark Mintun博士强调，鉴于lecanemab的胜利，确定III期结果的难度很大。他说：“AD是一个非常棘手的领域，很多人认为他们心里有数，结果被III期数据愚弄了。”

卫材对gantenerumab临床结果的反应则简短而友好：“Lecanemab和gantenerumab是不同的抗体。每种潜在的治疗方法都应该根据其各自的疗效和安全性进行评估。”

关于淀粉样蛋白

在170项AD临床试验中，有140多种药物正在接受测试，其中大多数是旨在预防或延缓疾病发作或进展的疾病修饰疗法。2014年的一项研究发现，99%的AD药物试验失败，是所有疾病中失败率最高的。

许多因素都可以解释药物的不佳表现，从干预为时已晚，到使用错误的药物和瞄准错误的靶点。但是，肯塔基大学的神经学家 Michael Murphy表示，所有的解释最终都揭示了该疾病还有许多未知之处，包括其病因。他说：“我们仍然不知道是什么导致了神经退化。从治疗学的角度来看，如果不知道这是怎么发生的，就是在黑暗中摸索。”

尽管如此，业界想法仍然很多。到目前为止，收到最多资助和进行最多研究的是淀粉样蛋白假说。该假说表明，AD是由大脑中-淀粉样蛋白斑块的积聚引起的，损害了神经元并导致认知问题。对这些蛋白质聚集物的兴趣可以追溯到1906年，德国医生Alois Alzheimer在死于痴呆症的51岁女性的大脑中发现了粘性斑块，从而发现了这种疾病。Alzheimer还发现了丝状缠结，后来被鉴定为tau蛋白。-淀粉样蛋白和tau蛋白都成为该疾病的生物学因素和药物靶点。但大多数研究和药物开发都集中在淀粉样蛋白上。

当20世纪90年代发现与AD相关的基因时，粘性淀粉样蛋白获得了额外的关注。当时的科学家们注意到，这些基因突变的人大脑中-淀粉样蛋白水平升高，发病早。进一步的研究还表明，消除小鼠体内的-淀粉样蛋白可以逆转记忆和认知能力的丧失。这一证据支持淀粉样蛋白导致疾病的概念。因此，一系列药物被开发出来以清除或预防-淀粉样蛋白沉积 。

然而，尽管其中一些药物成功地去除了斑块，但患者的认知能力并未得到改善。其中最著名的失败是杨森和辉瑞的bapineuzumab，这是一种达到III期试验阶段但没有临床益处的单克隆抗体，以及礼来的solanezumab，另一种备受瞩目的单克隆抗体，它甚至没有显示出-淀粉样斑块的显著减少。

匹兹堡大学医学院的神经生物学家Karl Herrup表示：“淀粉样蛋白假说已经通过多种独立的方式进行了检验，在每一种情况下，人们都没有变得更好，往往会变得更糟。在这一点上，它已经成为一种教条，近乎是一种宗教。”

对Herrup来说，失败的crenezumab试验是对这一假设的最好检验。他说：“这是一次完美的试验，因为它能够在出现病理学和斑块之前就开始治疗；对于谁会患AD，谁不会，鉴定明确。”Herrup补充道，淀粉样蛋白假说的另一个问题是，许多人随着年龄的增长，大脑中会出现斑块，但从未表现出任何痴呆的迹象。

梅奥诊所AD研究中心的神经学家Ronald Petersen 表示，在接连失败后，该领域越来越倾向于淀粉样蛋白是AD的组成部分之一，但不一定是病因或最重要的原因。淀粉样蛋白并不是全部的解释。

然而，糟糕的是，许多研究人员，特别是美国的研究人员表示，如果他们的提案中不包含“淀粉样蛋白”一词，他们的申请通常会遭到拒绝。Murphy说：“你真的无法避开。因而，很多人仍在花这么多时间研究这个问题，而我们或许应该更加重视这个问题。”可以理解，该领域过度关注淀粉样蛋白领域，而牺牲了平衡的研究组合。

其他因素

尽管目前淀粉样蛋白仍然是许多III期药物试验的重点，但最近对AD替代药物靶点的研究开始增长。根据对今年药物管线的最新分析，临床试验中针对炎症的药物多于淀粉样蛋白。

研究表明，慢性神经炎症在AD的发展中起着重要作用。遗传研究表明，60%以上与AD高风险相关的基因也与免疫相关。一些研究表明，淀粉样斑块甚至可以具有抗炎作用，抵抗微生物。十年前，许多使用抗炎药的临床试验都失败了，但使用不同机制的药物（从单克隆抗体到小分子）的新试验目前处于II期临床阶段。

一种将AD视为大脑3型糖尿病的药物开发方法也正在获得关注。多年的研究表明，糖尿病患者患痴呆症的风险增加。研究还证实，AD患者大脑中的葡萄糖代谢发生改变，这可能会导致神经元饿死。迄今为止测试的大多数靶向代谢的药物都难以跨越血脑屏障。但II期Pioneer试验的初步结果显示，使用T3D Therapeutics 公司T3D-959 的患者认知能力有所改善。T3D-959是一种激活PPAR-和PPAR-两种蛋白质的药物，它们调节能量消耗和血糖水平，从而纠正糖和脂质代谢受损。T3D Therapeutics首席执行官、神经学家John Didsbury在今年的阿尔茨海默病协会国际会议上表示：“这是一种创新方法，挑战了当前的范式，并可能为该领域带来一线希望。”

此外，瞄准tau蛋白也取得了令人满意的结果。与-淀粉样蛋白一样，迄今为止，所有针对tau原纤维的试验都失败了。但今年，III期Lucidity试验初步结果显示，早期和轻度AD患者的认知能力下降延迟，该试验测试了一种去除tau蛋白的新药物——TauRx Pharmaceuticals的甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）。该药物目前正在美国向监管机构提交申请。

值得一提的是，干预胆固醇或成阿尔茨海默病新疗法。近期，MIT大牛蔡立慧团队与同事合作，通过分析32名志愿者尸检大脑样本基因表达发现，ApoE4会导致少突胶质细胞中胆固醇错误积累，进而影响神经元髓鞘的功能。通过药物调节胆固醇运输，能够很好地解决这个问题，并显著改善了携带ApoE4基因小鼠的认知功能。蔡教授指出：“在我们观察到的许多病理现象背后，脂质失调可能是一种根本的生物学原因。”这为AD治疗又指出了新的方向。

未来的路

与许多同事一样，梅奥诊所AD研究中心的神经学家  Ronald Petersen提出，AD领域正在朝着更广泛的疾病视角发展，联合治疗可以同时解决多个目标。Petersen说：“AD太复杂了，不可能指望一颗神奇的子弹。”

阿尔茨海默病协会首席科学官、世界卫生组织顾问、神经学家Maria Carrillo表示：“这令人兴奋，为我们开启了一个全新的时代。我们不仅开始了解这种疾病的潜在生物学及其诱因，而且开始寻求能够解决这些问题的治疗方法。这将是AD治疗的未来。”

巴罗神经学研究所的行为神经学专家 Marwan Sabbagh表示，结合精准治疗将使AD成为一种可控制的慢性疾病，而不是一种绝症。为具有特定基因型和突变的患者开发的药物将使治疗更加个性化，正如我们已经对乳腺癌等疾病所做的那样。他说：“我们正处于AD治疗的变革时刻。AD治疗的未来将不是一种药物，而是5、6种减缓进展、改善症状的多个生物靶点的鸡尾酒疗法。

对Sabbagh而言，近年来的药物失败是学习过程的一部分，该领域很快就会取得成果。“每次试验成功或失败，我们都会从中吸取教训，我们会变得更好”。他预计，在未来一年内，至少3个药物将获批，5种药物可进行联合疗法。

在2016 年被诊断出患有早发性AD的61岁患者Pam Montana对成功同样抱有希望。即使在经历了令人沮丧的crenezumab试验后，她还是在2019年参加了礼来公司的一项靶向tau蛋白的药物研究。她还不知道这项试验的结果，也不知道药物是否对她有帮助，但她仍然愿意参加下一项可参加的研究。尽管Montana仍然记得很多，但她的短期记忆一直在衰退，糟糕的日子变得更加频繁。她会抓住任何机会来阻止这种疾病，并能看到她最近出生的双胞胎孙子长大。“我相信科学，”她说，“没有试验，我们永远找不到治愈方法。”

推荐阅读：

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参考资料：

1# Genentech Provides Update on Phase III GRADUATE Program Evaluating Gantenerumab in Early Alzheimer’s Disease. （来源：基因泰克官网）

2# The long road to a cure for Alzheimer’s disease is paved with failures (来源：Nature Medicine )

3# Roche's 'high risk' failure has industry circling the wagons on future of Alzheimer's research （来源：FIERCE Biotech）

4# This is how an Alzheimer’s gene ravages the brain (来源：Nature )

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